1 　前　言
藥物是一種特殊商品,凡是涉及用于藥物的原料、輔料、包裝材料、診斷試劑、試驗動物,以及制藥環境、藥檢儀器等,都必須符合G家藥典及有關規定。藥物溶出度是指藥物在規定介質中,在一定條件下從片劑或膠囊等固體制劑中溶出的速度和溶出的程度。藥物溶出度直接影響藥物在體內的吸收和利用,是評價藥物質量的一個內在指標。在藥物生產檢驗、臨床療效考察、藥品穩定性檢驗、新藥研制、處方篩選、工藝改進[1～8 ]等許多方面都要考察這一指標。無論美G、英G、中G還是日本,藥物溶出度檢查實際是指藥物固體制劑按照各G藥典規定的方法,在一定時間內從固體制劑溶入介質的累計百分率(以被測試劑標示量計算) 。中G藥典(2000 年版) 規定,片劑或硬膠囊制劑45min 的溶出度應大于70 %。一般認為下列藥物,必須測定溶出度:(1) 難溶或難吸收的藥物;(2) 治療量與中毒量接近的藥物;(3) 要求緩釋、控釋或長效的藥物;(4) 用于治療嚴重疾病的藥物;(5) 急救、搶救用的藥物。藥物溶出度檢查是評價制劑品質和工藝水平的一種有效手段,也是評價制劑活性成分生物利用度和制劑均勻度的一種有效標準,能有效區分同一種藥物生物利用度的差異,因此是制藥工業質量控制必檢項目之一。從理論上講,藥物的體內試驗(包括體內藥物動力學的研究和臨床試驗) 才是評價藥物**根本和**可靠的依據。20 世紀80 年代以來,生物利用度成為衡量藥品質量的一個重要參數,但生物利用度實驗工作量大、成本高,從藥物生產的實際情況來看,不可能對每一個藥物樣品都采用體內實驗來篩選評定。藥物溶出度檢查是一種模擬口服固體制劑在胃腸中溶出過程的體外實驗法。盡管體內
檢驗和體外檢驗結果不會完全一致,但具有一定相關性[1 ,9～12 ] ,而且溶出度的體外檢驗較體內檢驗簡單易行,仍不失為一個經濟有效的質量檢測、控制手段。本文較系統地綜述了G內外藥物溶出度檢查方法與儀器的發展現狀,及可能的發展趨勢。
2 　藥物溶出度檢查方法
溶出度檢查裝置一般由模擬胃和檢測裝置兩部分構成。模擬胃是一種程序控溫的藥物溶解裝置,用以模擬胃中的環境,通常控制溫度為37 ℃,酸度大小隨藥物的不同而不同。根據溶解裝置的不同,溶出度檢查方法有槳狀攪拌器法、轉籃法、流通池法 (flow2through apparatus) 、槳碟法(paddle over disk) 、中池法(cell method)、轉筒法(cylinder) 和小杯法等。我G藥典把溶出度檢查方法分為轉籃法、槳狀攪拌器法和小杯法。我G藥典2000 年版收載的轉籃法、槳狀攪拌器法檢測裝置與美G藥典和英G藥典收載的相應裝置一致[13 ] ; 小杯法是具有中G特色的方法,實際為縮小容積的槳狀攪拌器法。轉籃法、槳狀攪拌器法以及小杯法是通過攪拌或旋轉在介質中產生強制對流進行混合。轉籃法的主要缺點是網籃或過濾裝置都可能發生堵塞,槳狀攪拌器法的明顯缺點是樣品可能上浮;采用轉籃法和槳狀攪拌器法,溶解度低而劑量大的藥物往往會在溶出液中迅速達到飽和狀態,因此很難測出其溶出度。G外一些藥典還收錄了流通池法、槳碟法、轉筒法和中池法等其他方法。其中,流通池法能使樣品一直暴露在均勻無旋渦的新鮮介質中,適用于難溶性藥物的溶出度檢查; 在測試中還可以改變pH條件,使測試參數符合生理條件,比轉籃法和槳狀攪拌器法能更好地模擬藥物在體內的轉運過程[14 ] ,是現行藥典溶出度檢查方法的補充和完善。
3 　藥物溶出度檢查儀器
目前常用的智能溶出儀系列,能進行準確的溫度控制,轉籃或攪拌槳的轉速可以任意調節,采用單片機技術測量實際轉速,時間可以自動預置。我G比較常用的藥物溶出儀是天津大學無線電廠生產的ZRS - 8G型和D - 800 型智能藥物溶出儀。這兩種儀器的轉速分辨率為1 r/ min ,測溫分辨率0. 1 ℃,各方面性能均可達到G家藥典的標準。該廠開發研制的ADUV8 型藥品溶出取樣紫外分析檢測系統,可進行全封閉在線工作;八通道蠕動泵可自動取樣、回液,多點取樣時無須補液;專門設計的雙光束紫外分光光度計具有八連池樣品測試功能,可對8 個樣品進行快速、連續測定,并可通過選配不同光程的石英流通池(0. 5cm ,0. 2cm ,0. 1cm) ,實現2 、5 、10 倍稀釋。在美G,很多藥廠采用Beckman 公司的Du - 60系列紫外監測自動溶出儀,Waters 公司和Hanson公司合作開發的高效液相色譜定量自動溶出儀。使用Du - 60 系列自動溶出儀的整個溶出實驗都是自動進行的,儀器使用方便、省時、可靠。Waters 公司和Hanson 公司合作開發的高效液相色譜自動溶出儀系統能將多種成分分離,避免了有效成分光譜的互相干擾和輔料成分光譜的干擾,所以很受歡迎。
G外還有一種帶半透膜的溶出儀[15 ] ,如荷蘭Lab2CAT 公司的PTSWO 溶出儀,能更好地模擬藥物在人體腸胃中的吸收過程。常用的檢測器有紫外- 可見分光光度計和高效液相色譜儀。近年來,G外又推出一種反射光譜定量檢測器,如美GDelphian 公司的Rainbow 檢測器[16～18 ] 。這種檢測器有一個特殊設計的探頭,探頭能發射激光,同時又能接收經過規定距離(光程)后反射回來的反射光。反射光經光纖傳**儀器的光電池,根據出射光和反射光強度的不同可計算溶液的濃度。使用Rainbow 檢測器時,可以把探頭直接插入溶解裝置進行實時監測,不用把樣品取出放入紫外- 可見分光光度計,避免了取樣帶來的誤差。Rainbow 檢測器在原理上屬于紫外- 可見光檢測器,不同的是,使用紫外- 可見分光光度計時,在取樣管和流通池中是溶有樣品的溶液,而使用Rain2bow 檢測器時,只有光纖中光的傳輸。
4 　檢測結果判斷
藥物溶出度檢測儀器裝有6 套模擬胃裝置,可供6 份樣試同時檢測溶出度。每個藥片的溶出量,按標示含量計算,6 片均應不低于規定值(Q) ;除另有規定外,Q 為標示含量的70 %。如6 片中僅有1～2 片低于規定值,但不低于Q - 10 % ,且平均溶出量不低于規定值,仍可判定為符合規定。如6 片中有1～2 片低于Q - 10 % ,應另取6 片復試;如初、復試的12 片中僅有2 片低于Q - 10 % ,且平均溶出量不低于規定值,亦可判為符合規定。如供試品的取用量為2 片或2 片以上,每片的平均溶出量,均不低于規定值(Q) ,則可不再復試[19 ] 。
5 　干擾因素及其消除措施
藥物溶出度檢測在實際應用中存在的主要干擾因素有氧氣的存在,藥物微小顆粒,波長偏差,藥物在溶出儀上的吸附效應等。
5. 1 　氧氣的影響及消除
在攪拌過程中,氧氣會產生氣泡,影響固體制劑的溶出度[20 ,21 ] 。因此,必須排除介質中的氧氣。脫氣的方法有多種[22 ,23 ] ,常用的方法是,把介質加熱**45 ℃,同時緩慢攪拌,然后在真空條件下過濾,快速攪拌5min。然而,在把介質轉移**藥物溶解裝置的過程中,往往也會引入大量氧氣。在這個過程中,介質中的含氧量會增加到原來的275 %[24 ] 。**近美G有人制成空心攪拌槳,從空心攪拌槳中通入氦氣,達到排除氧氣的目的。該裝置附有一個三通閥,空心攪拌桿可用來取樣[25 ] 。除氧該裝置的結構如圖1 所示。

實驗表明,處理后介質的氧氣含量明顯下降。實驗所用三種介質為去離子水、0. 05mol/ L HCl 和
磷酸鹽緩沖溶液(pH = 7. 4) 。將三種介質分別放入溶解裝置, 然后通入氦氣, 在37 ℃、攪拌漿轉速100rpm 條件下,通氣6min。除氧裝置的除氧效果如圖2 所示。這種方法適用于各類介質,氦氣使用量很低,只要1min 就可達到美G藥典的要求,有望得到廣泛應用。
5. 2 　藥物微小顆粒的影響及消除
若在被檢測溶液中存在微小顆粒,光通過時會產生散射現象,從而使測量結果偏高(即出現正誤
差) 。使用普通的紫外- 可見光檢測器時,可在取樣管端口連接一個雙層過濾器(約0. 8μm 和0. 5μm) ,以濾去被檢測溶液中的微小顆粒,大大降低溶液對光的散射低。使用Rainbow 檢測器時,可使用基線校正方法消除正誤差。具體方法是,在藥品**大吸收波長處測量一吸收值,再在另一波長處測量基體的吸收值,計算兩者之差。
5. 3 　波長偏差的影響及消除
中G藥典對儀器的波長準確度未作具體規定,但規定試樣的測量波長與**大吸收波長允許的誤差僅為2nm[26 ] 。使用高效液相色譜法時,分離后用紫外- 可見光檢測器檢測,所用單色光的波長與**大吸收波長的偏差一般為6～10nm ,這會在一定程度上增加噪聲,因此應當使用高精確度、高準確度和高靈敏度的紫外- 可見分光光度計作為高效液相色譜儀的檢測裝置。



5. 4 　藥吸附效應的影響及消除
藥物在溶解裝置或過濾器上有少量吸附,會使測量結果偏低。因此,在實驗前必須洗凈溶解裝置,并確保其無劃痕。過濾器上的吸附也影響測量結果,可以采用反沖的方法[27 ]加以消除。
6 　藥物溶出度檢查的發展趨勢
各G藥典20 世紀70 年代以后相繼引入藥物溶出度檢查。幾十年來,藥物溶出度檢查方法與儀器已取得很大進展[28 ] ,尤其是80 年代以來,隨著計算機技術、傳感器技術和其他高新技術的發展,溶出度檢查技術有了更大的飛躍。目前的發展方向主要是研制高靈敏度、快速、自動、簡便、經濟的藥物溶出度檢測儀器和方法,而自動化是其發展的主要趨勢。
 
 
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